Chinolóny patria medzi antimikrobiálne chemoterapeutiká. Objav prvých chinolónov sa datuje na začiatok 60-tych rokov 20.storočia, keď G.T. Leshler v roku 1962  pri syntéze antimalarikachlorochinónu získal ako vedľajší produkt kyselinu nalidixovú. Tento naftyridínový derivát (azaanalógchinolónu) má in vitro baktericídny efekt na mnohé G- mikroorganizmy.

Klinické skúšky pri p.o. aplikácii poukázali na jej vysokú koncentráciu v moči, avšak ich hladina v krvi a v tkanivách napriek vysokým dávkam nebola pri systémovej terapii dostatočná. Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti obmedzili indikácie tejto kyseliny, ako aj ďalších analógov- kyselina oxolínová, kyselina pipemidová, cinoxacín a rosoxacín na terapiu infekcií urinárneho aparátu. Zavedením fluóru na 6.pozíciu miesto uhlíka v chemickej štruktúre chinolónu vzniká nová generácia chinolónov- fluorochinolóny. Pridaním piperazínovéhosubstituentu v polohe C7 sa dosiahla hydrofilnosť prípravku, čím sa zvýšila koncentrácia v krvi, tkanivách a v telových tekutinách a znížilo sa vylučovanie močom a žlčou.

Mechanizmus účinku

Baktericídny efekt spočíva v selektívnej blokáde topoizomerázy II, tzv. DNA gyrázy a topoizomerázy IV, t.j. bakteriálnych prokaryotických enzýmov, čo následne podmieňuje inhibíciu syntézy bakteriálnej DNA a urýchľuje jej štiepenie. Topoizomerázy zohrávajú rozhodujúcu úlohu v replikácii, transkripcii a pri „opravách“ bakteriálnych DNA. Kým topoizomeráza IV ovplyvňuje delenie bakteriálnych chromozómov, úlohou DNA gyrázy je „usporiadane zvinúť“ dlhé vlákna DNA tak, aby sa zmestili do bakteriálnej bunky. Aby sa to dosiahlo, musí byť DNA reťazec cielene prerušovaný a spájaný. Inhibíciou DNA gyrázy dochádza k predĺženiu chromozómov a nedôjde k uzavretiu komplexu bakteriálnej DNA. DNA gyráza je zložená z podjednotiek A a B, ktoré sú kódované génmi gyrA a gyrB. Najčastejším miestom zásahu chinolónov je podjednotka A. Ich ďalším cieľovým miestom sú gény parC a parE kódujúce podjednotkytopoizomerázy IV. S určitým obmedzením platí, že antimikrobiálna aktivita chinolónov na G- baktérie je sprostredkovaná ich vplyvom na DNA gyrázu, kým pri G+ baktériách prevláda vplyv na topoizomerázu IV. Nové chinolónyvykazujú duálne pôsobenie tak na DNA gyrázu, ako aj na topoizomerázu IV, čo zvyšuje antimikrobiálny účinok a znižuje riziko vzniku rezistencie. Baktericídny účinok chinolónov stúpa v závislosti od koncentrácie až do 30-násobku MIC. Vyššie koncentrácie môžu inhibovať syntézu RNA, čo paradoxne vedie ku zníženiu antibakteriálnej aktivity.

Antimikrobiálne spektrum

Chinolóny prvej generácie ( kyselina nalidixová, kyselina oxolínová) a nefluorovanéchinolóny (cinoxacín, rosoxacín) majú stredne široké spektrum. Pôsobia na G- baktérie (E.coli, Salmonellaspp., Shigellaspp., Enterobacterspp., Hamemophillusspp., Proteusspp., Campylobacterspp., Neisseriaspp.) s výnimkou pseudomonád.

Fluorochinolóny II. Generácie (enrofloxacín) sú aktívne voči širokému spektru G- patogénom vrátane Pseudomonasaeruginosa. Pôsobia tiež na niektoré G+ aeróby(Staphylococcusaureus) s výnimkou Streptococcuspneumoniae.

FluorochinolónyIII.generácie (orbifloxacín) si zachovávajú spektrum druhej generácie s rozšírením o Streptococcuspneumoniae a najčastejšie intracelulárne patogény (Chlamydiapneumoniae, Mycoplasmapneumoniae, Legionellapneumophila, Brucellaspp., Mycoplasmaspp.)

IV.generácia(moxifloxacín) priniesla intenzívnejší vplyv na G+ a rozšírenie o anaeróbne mikroorganizmy pri zachovaní vplyvu na G- baktérie.

Bakteriálna rezistencia

Pri niektorých G+ a G- organizmoch bola pozorovaná rezistencia, ktorá sa môže vyvinúť nasledujúcimi mechanizmami:

1. alteráciouchinolónových enzymatických cieľov v dôsledku mutácie génov kódujúcich jednotlivé podjednotky DNA gyrázy (gyrA a gyrB) a topoizomerázy IV (parC a parE),
2. poklesom permeabilityhydrofilných pórov vonkajšej bunkovej membrány baktérií
3. aktívnym efluxomchemoterapeutika von z mikroorganizmu (uplatňuje sa najmä pri G+ mikróboch), ktorý je sprostredkovaný mnohopočetnou liekovou rezistenciou (multidrug-resistance- MDR) transmembránovými transportnými proteínmi. Pri G- patogénoch sa k MDR pridáva tiež zníženie počtov porínov (kanálikov, ktorými prechádzajú nízkomolekulové látky do bunky) vo vonkajšej membráne,
4. sprostredkovaná plazmidmi, ktoré kódujú produkty gnr génov a znižujú naviazanie gyrázy na DNA.

Farmakokinetika

Chinolóny sa akumulujú vzhľadom na ich lipofilné vlastnosti intracelulárne vo fagocytárnych bunkách ( makrofágy, polymorfné leukocyty, neutrofilnégranulocyty). Ich väzba na plazmatické bielkoviny je variabilná. Z miesta podania sú dobre resorbované a rýchlo sa distribuujú do tkanív a tkanivových tekutín, v ktorých väčšinou dosahujú 5-10 násobne vyššie koncentrácie ako v plazme. Zvlášť vysoké hladiny sú nachádzané v obličkách, pečeni, pľúcach a žlči. Nižšie hodnoty sú zisťované v mozgovo-miechovom moku a v kostiach. Prenikajú placentou a vylučujú sa do mlieka. Po p.o. podaní dosahujú vrcholové koncentrácie v plazme po 1-4 hodinách. Biologická dostupnosť pri podaní p.o. kurčatám, morkám a ošípaným je 80-90%. Pri prežúvavcoch a koňoch je nižšia- 75%. Pri parenterálnom podaní fluorochinolónov sú jej hodnoty skoro 100%. Biologický polčas eliminácie (t1/2) v závislosti od vlastností chinolónov sa pohybuje od 2-7 hodín. Príjem potravy neovplyvňuje kvantitu resorpcie, ale môže ovplyvniť čas k dosiahnutiu maximálnej koncentrácie (c_max) v plazme. Viacmocné ióny (Al, Mg, Ca, Fe, Cu, Zn) chelatujúchinolóny a výrazne redukujú ich biologickú dostupnosť. Metabolizujú sa pečeňou a sú eliminované najmä renálnou exkréciou, pričom 15-50% prechádza v nezmenenej forme tubulárnou a glomerulárnou filtráciou do moču. Zvieratám s poškodenou funkciou obličiek je nevyhnutné redukovať dávky a zohľadniť klírenskreatinínu. Malé množstvo sa vylučuje žlčou do čreva.

Indikácie

Chinolóny sa používajú na terapiu lokálnych a systémových infekcií zapríčenených citlivými mikroorganizmami. Úspešne sú liečené urogenitálne infekcie, infekcie kĺbov a kostí, GIT-u, respiračného aparátu, septické stavy, febrilnáneutropénia. Psom a mačkám sa indikujú v prípadoch bakteriálnej infekcie kože (pyodermia), pri slabších tkanivových infekciách , respiratórnych infekciách a pri chronických cystitídach psov. Pre hovädzí dobytok sa fluorochinolóny používajú na terapiu respiratórnych a gastrointestinálnych chorôb (kolibacilóza). Vhodné sú na liečbu enterotoxémie a MMA-syndrómu ošípaných. Kurčatám sa podávajú na zamedzenie mortality spojenej s E.coli a Salmonellaspp. a morkám na zníženie mortality vyvolanej E.coli a Pasteurellamultocida.

Kontraindikácie

Chinolóny sa nepodávajú zvieratám mladším ako 12 mesiacov a tiež gravidným a laktujúcim zvieratám. Kontraindikované sú aj zvieratám s hypersenzibilitou voči chinolónom. Pri chorobách CNS môžu zvyšovať jeho stimuláciu. Nepodávajú sa zvieratám so zníženou výkonnosťou obličiek a tiež pacientom s obličkovou insuficienciou. Pri ošetrení rizikových pacientov ( geriatrické zvieratá ) je potrebné tiež zvážiť ich použitie.

Nežiaduce účinky

Prípravky na báze chinolónov sa neodporúčajú mladým zvieratám vzhľadom na vznik erozívnych zmien na chrupavkách , gravidným a laktujúcim zvieratám. Všetky chinolóny pôsobia toxicky na nezrelé chrupavky. Ireverzibilný chondrotoxický účinok je zaznamenaný pri všetkých druhoch chinolónov.

Nepodávajú sa dojniciam a sliepkam, ktorých vajcia sú určené na konzum. V priemere asi u 4-6% recipientov sú pozorované nežiadúce účinky v gastrointestinálnom trakte, na koži alebo ako reakcie CNS. Najčastejšie je zisťovaná nauzea, vomitus,diarea. Chinolóny pôsobia neurotoxicky, čo sa prejavuje taxiou, kŕčmi, tremorom, konvulziou, preto sa neodporúča zvieratám s poškodeniami CNS. Vo vzácnych prípadoch je popisovaná intersticiálnanefritída.  Medzi ďalšie nežiaduce účinky patrí trombocytopénia, leukopénia alebo anémia. Študovaný bol aj kardiotoxický účinok na zvieratá pri parenterálnom (i.v.) podaní, pričom boli pozorované mierne zmeny QTc intervalu, preto sa neodporúča ich kombinácia s arytmogénnymi liečivami. Z kožných reakcií sú zaznamenané erytém, pruritus alebo urtikária. Určité riziko fototoxickej kožnej reakcie vzniká pri všetkých chinolónoch. Všetky chinolóny vytvárajú chelátové komplexy s di- a tri- valentnými katiónmi.

Interakcie

Resorbciup.o. podávaných chinolónov znižuje súčasná aplikácia liečiv s obsahom Al, Mg, Ca, Fe a Zn, nakoľko sa v tráviacom trakte formujú nerozpustné katiónové chelátovékomplexy, ktoré sú neúčinné. Súčasne podávanie chinolónov zvyšuje plazmatickú koncentráciu teofylínu, warfarínu a niektorých nesteroidnýchantiflogistík (NSAID). Antibakteriálny účinok chinolónov znižujú nitrofuránovéantibakteriká. Pri perorálnom podávaní amfenikolov, tetracyklínov a makrolidov je pozorovaný antagonizmus. Opatrnosť si vyžaduje aj súčasná liečba neuroleptikami a fenotiazínmi. Injekčné formy sú inkompatibilné so všetkými beta-laktámovými antibiotikami, a preto by sa mali podávať oddelene.

Použité skratky

• D- dávkovanie
• DNA- deoxyribonukleotidová kyselina
• I- indikácie
• i.m.- intramuskulárne
• i.v.- intravenózne
• OL- ochranná lehota
• p.o.- per os
• sol.-  solutio
• ÚL- účinná látka
• Z- druh zvierat
• Ž.hm.- živá hmotnosť

Použitá literatúra

• Čonková, Eva : Veterinárska farmakológia Špeciálna časť I.diel, Univerzita veterinárskeho lekárstva a farmácie v Košiciach, 2008: 106-115.
• Sovík, Hederová, Gajdoš a kol.: VADEMECUM veterinárnych liekov a prípravkov v Slovenskej republike 2008, Pro-trade Bratislava, 2008